作为三羧酸循环核心中间代谢物，α‑酮戊二酸（AKG）凭借独特的代谢调控、抗氧化与衰老干预活性，成为近年来长寿医学与衰老机制研究的热点核心靶点。

2025年7月，新天合联合中山大学团队围绕AKG的神经抗衰老机制开展专项研究，通过细胞与动物模型系统证实：AKG可通过靶向调控mTOR信号通路、修复线粒体功能、优化机体氧化还原稳态，有效抑制氧化应激介导的神经元衰老，为AKG干预年龄相关神经退行性病变提供了坚实的基础实验依据，也进一步印证了AKG在精准抗衰领域的应用价值与研究潜力。

根据PubMed检索，与衰老/寿命相关的AKG研究在2014年后呈指数级增长，仅在2022至2026年间便有数十篇高质量原创与综述论文发表，覆盖骨关节保护、肌肉衰老、代谢调控、组织修复和神经退行等多个方向。

2022—2026年：五大研究方向的系统性推进

01 骨关节与软骨保护：证据链最完整的方向

骨关节保护是AKG研究中证据最集中、最连贯的方向，从细胞实验、动物模型到人体组织层面均有明确原创研究发表，形成了较为完整的证据链。

这一方向的进展轨迹清晰可见：从发现OA患者软骨中AKG水平异常下降，到阐明线粒体自噬与铁死亡两条保护通路，再到2026年发表于《JCI》的表观遗传机制突破，AKG在骨关节保护方向已形成了"发现→机制阐明→新靶点"的完整研究逻辑。

尤其值得一提的是2026年的JCI研究——它揭示了AKG可能通过一种此前未被充分关注的表观遗传途径（H3K27me3甲基化）保护软骨，这一发现跳出了传统TCA循环/HIF-1α的解释框架，为后续研究开辟了新的探索空间。

02 肌肉衰老与运动恢复：从血管机制到前临床验证

肌肉方向的AKG研究始于对血管调控机制的探索。2022年发表于《Life Metabolism》的研究发现，AKG可通过OXGR1受体通路调控血管平滑肌舒张，改善骨骼肌血流与代谢供给[5]。

这一发现为AKG在运动代谢方向的应用提供了理论基础——如果AKG能改善骨骼肌的血液灌注，那么它在运动耐力提升和肌肉恢复方面便具有潜在的干预价值。

2024年发表于《Nutrients》的综述系统梳理了AKG在肌肉修复、抗肌肉萎缩、运动恢复及耐力提升方面的研究进展，认为相关机制研究较为充分，但后续仍需大规模人体临床试验进一步明确实际应用价值[6]。

2025年，同样是《Nutrients》发表的一项动物实验提供了更具体的前临床证据：AKG可改善D-半乳糖诱导的衰老小鼠的肌肉量、握力、耐力及耐寒性，同时优化线粒体功能与蛋白稳态[7]。

此外，早在2018年华南农业大学江青艳教授和束刚教授课题组在《The FASEB Journal》发表的研究揭示了另一条路径：AKG通过PHD3/ADRB2通路防止骨骼肌蛋白降解和肌肉萎缩。这一发现表明，AKG对肌肉的保护不仅通过能量供给实现，还涉及直接的蛋白代谢调控。

03 肝脏与糖代谢：从AMPK通路到糖尿病动物模型

代谢综合征是AKG研究的重要应用方向。2024年，《Redox Biology》发表的一项动物实验表明，AKG可缓解高脂血症诱导的肝脂质堆积、线粒体功能障碍和氧化应激，其机制与激活AMPK–PGC-1α/Nrf2通路相关[8]。

同年的另一项心脏功能研究也发现AKG通过NAD⁺/SIRT1信号介导的线粒体自噬和铁死亡调控改善心脏功能不全[9]。

2024年发表于《四川大学学报（医学版）》的综述进一步指出，体内AKG水平与代谢综合征关键指标（肥胖、高血糖、心血管风险等）密切相关，外源性补充AKG在代谢调控方面展现出重要的应用前景[10]。

2025年发表于《Journal of Nutritional Science》的动物实验则提供了更具体的证据：AKG可改善STZ联合高脂饮食诱导的糖尿病小鼠的高血糖症状，并缓解脂肪组织中GLUT4和PGC-1α蛋白的下降，明确了对糖代谢的有益作用[11]。

04 组织修复与屏障稳态：从牙槽骨到烧伤营养

AKG在组织修复方向的研究覆盖了从牙槽骨再生到肠道屏障再到烧伤营养的多维场景。2023年《Bone Reports》的研究发现，AKG可通过调节巨噬细胞极化（降低M1炎症型、促进M2修复型）促进拔牙窝新骨形成[12]。

2024年《Advances in Nutrition》的综述指出，AKG兼具抗氧化、抗炎和表观遗传辅因子作用，有助于维持肠上皮稳态[13]。

2026年发表于《Journal of Burn Care & Research》的系统综述将AKG的应用延伸至烧伤营养领域——AKG/OKG在烧伤后可改善氮平衡、减少肌肉分解、促进伤口愈合，为烧伤后营养干预提供了重要参考[14]。

这一方向虽然与抗衰老主线距离较远，但恰好体现了AKG作为多通路代谢分子的广泛应用潜力。

05抗衰与神经退行：人体试验框架已搭建，机制探索持续推进

抗衰老是AKG研究最受关注的终极目标，也是人体临床试验最先启动的方向。2023年《Experimental Gerontology》的综述系统梳理了AKG与mTOR、ATP合酶、DNA/组蛋白去甲基化酶、减少活性氧ROS等抗衰通路的关联，为AKG的抗衰理论提供了坚实支撑[15]。

在人体研究方面，ABLE（Alpha-Ketoglutarate supplementation and BiologicaL agE）系列研究是当前最受关注的临床试验项目。

2023年发表于《GeroScience》的研究方案构建了Ca-AKG针对40—60岁中老年人群的随机、双盲、安慰剂对照试验框架，核心终点为DNA甲基化年龄等生物学指标[16]。该研究的独到之处在于纳入了生物学年龄偏大的受试人群。

在机制层面，2025年发表于《Cell Reports》的研究发现AKG–IDH1–RPS23轴参与干细胞衰老调控，为抗衰机制提供了新靶点线索[17]。

同年发表于《Aging Cell》的动物实验则将AKG的神经保护潜力推向前台，该研究表明：使用 AKG 或 CaAKG 干预能够改善 APP/PS1 小鼠海马 CA1 区突触的长时程增强效应（LTP），且该保护效应在雌性阿尔茨海默病小鼠中比雄性小鼠更为显著。[18]在脑健康与神经保护方向展现出前沿研究价值。

总结与展望

回顾2020至2026年的研究脉络，AKG的科学价值可概括为三个层次：

第一，机制层面日趋清晰。AKG通过mTOR抑制、AMPK激活、ATP合酶调节、表观遗传修饰（DNA/组蛋白去甲基化）、线粒体自噬和铁死亡调控等多条通路发挥生物学效应。2026年JCI的研究进一步揭示了H3K27me3甲基化这一全新的软骨保护机制，表明AKG的作用通路仍在持续被发现。

第二，前临床证据扎实。在骨关节保护方向，从细胞到动物到人体组织的证据链最为完整；肌肉、代谢、神经退行方向也有充分的动物模型支持。2020年《Cell Metabolism》的小鼠延寿实验仍然是该领域最具说服力的前临床基石。

第三，人体研究有序推进但尚未成熟。2021年的Rejuvant探索性研究提供了初步信号（DNA甲基化年龄平均降低约8岁）。AKG的人体健康功效应被视为"有潜力、有机制、有初步人体证据支撑"，但还需要大规模确证性人体数据证实。

综上，AKG正处于"科研持续推进、价值逐步凸显"的阶段。它的核心价值不在于已被证明的单一功效，而在于其多通路、多维度的健康干预潜力，以及正在被逐条验证的科学证据体系。

参考文献

[1] Liu L, et al. The physiological metabolite α-ketoglutarate ameliorates osteoarthritis by regulating mitophagy and oxidative stress. Redox Biology, 2023, 60: 102663.

[2] He R, et al. α-Ketoglutarate alleviates osteoarthritis by inhibiting ferroptosis via the ETV4/SLC7A11/GPX4 signaling pathway. Cellular & Molecular Biology Letters, 2024, 29: 88.

[3] Essential role of the metabolite α-ketoglutarate in bone tissue and bone-related diseases. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2025.

[4] Li et al. α-Ketoglutarate protects against cartilage damage via epigenetically driven metabolic reprogramming in osteoarthritis models. Journal of Clinical Investigation, 2026. [Scholar]

[5] AKG/OXGR1 promotes skeletal muscle blood flow and metabolism by relaxing vascular smooth muscle. Life Metabolism, 2022.

[6] Xu M, et al. Impact of Alpha-Ketoglutarate on Skeletal Muscle Health and Exercise Performance: A Narrative Review. Nutrients, 2024, 16(22): 3968.

[7] Zhang Y, et al. α-Ketoglutarate Ameliorates Sarcopenia in D-Galactose-Induced Aging Mice by Modulating Protein Homeostasis and Optimizing Mitochondrial Function. Nutrients, 2025.

[8] Cheng D, et al. α-Ketoglutarate prevents hyperlipidemia-induced fatty liver mitochondrial dysfunction and oxidative stress by activating the AMPK-PGC-1α/Nrf2 pathway. Redox Biology, 2024, 74: 103230.

[9] α-Ketoglutarate improves cardiac insufficiency through NAD⁺/SIRT1 signaling-mediated mitophagy and ferroptosis in pressure overload-induced mice. Molecular Medicine, 2024.

[10] Li Y, Wang Y, Yuan Q. Latest Findings on the Role of α-Ketoglutarate in Metabolic Syndrome. Journal of Sichuan University (Medical Sciences), 2024.

[11] Takemura A, et al. Alpha-ketoglutarate supplementation improves hyperglycemia and attenuates the decrease in GLUT4 and PGC-1α proteins in adipose tissue of streptozotocin-high-fat diet-induced diabetic mice. Journal of Nutritional Science, 2025.

[12] Li Y, et al. Alpha-ketoglutarate promotes alveolar bone regeneration by modulating macrophage polarization. Bone Reports, 2023.

[13] α-Ketoglutarate for Preventing and Managing Intestinal Epithelial Dysfunction. Advances in Nutrition, 2024.

[14] Metabolic and Immunomodulatory Effects of α-Ketoglutarate in Burn Injuries: A Systematic Review. Journal of Burn Care & Research, 2026.

[15] Alpha-ketoglutarate as a potent regulator for lifespan and healthspan: Evidences and perspectives. Experimental Gerontology, 2023.

[16] Sandalova E, et al. Alpha-ketoglutarate supplementation and BiologicaL agE in middle-aged adults (ABLE)—intervention study protocol. GeroScience, 2023, 45(5): 2897-2907.

[17] Zhao C, Li J, Wang Y, et al. Identifying the target, mechanism, and agonist of αketoglutaric acid in delaying mesenchymal stem cell senescence[J]. Cell Reports, 2025.

[18] Navakkode S, et al. Alpha-Ketoglutarate Ameliorates Synaptic Plasticity Deficits in APP/PS1 Mice Model of Alzheimer's Disease. Aging Cell, 2025.

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